Stage M2

Modélisation moléculaire et screening virtuel pour le drug design

 

Mots clefs: Bioinformatique structurale, modélisation moléculaire, dynamique moléculaire, docking, screening virtuel, chémo-informatique

 

Date : Février 2019 – Juillet 2019

Lieu : Nancy, France.

Le stage sera effectué au LORIA (CNRS – INRIA – UL), dans l’équipe « Computational Algorithms for Protein Structures and Interactions », en collaboration avec l’équipe Molecular, Cellular, Therapeutic Engineering & Glycosyltransferases du laboratoire IMoPA (CNRS-UL).

Encadrant & contacte : Isaure Chauvot de Beauchene (isaure.chauvot-de-beauchene (at) loria.fr )

Gratification : 550/mois + 50% transports

Projet

L’enzyme β1,4-galactosyltransférase 7 (β4GalT7) initie la synthèse des glycosaminoglycanes (GAG), qui se lient de façon covalente à une protéine pour former les protéoglycanes. Des mutations de β4GalT7 sont associées au syndrome d’Ehlers-Danlos. Ce groupe de maladies génétiques rares et sévères affecte les tissus conjonctifs, et peut se caractériser par une hyper-laxité articulaire, une cicatrisation anormale, voire des malformations squelettiques. Il n’existe actuellement aucun traitement.

Les effets de ces mutations sur l’activité enzymatique de β4GalT7 ont été mesurés expérimentalement nos collaborateurs de l’équipe MolCelTEG [2]. La structure de l’enzyme a été résolue par cristallographie, dans ses conformations ouverte (sans substrat) et fermée (liée au substrat) [3]. Une boucle d’activation régule l’ouverture du site actif, et contient une des mutations qui nous intéressent (R270C) [4].

Le stage consistera en l’étude de la β4GalT7 sous ses diverses formes sauvage et mutantes, par dynamique moléculaire et docking de ses substrats naturels. Les résultats obtenus seront comparés aux simulations de l’enzyme sauvage déjà effectuées dans l’équipe. L’analyse de l’impact des mutations sur la structure et la dynamique de l’enzyme, ainsi que sur sa liaison des substrats, aura pour but de:

  • mieux comprendre l’effet de ces mutations à l’échelle atomique

  • échantillonner l’espace conformationnel du site de liaison en vue de criblages virtuel

  • proposer des molécules synthétiques à visée thérapeutique pouvant être utilisées par les enzymes mutées des patients. Les différents résultats feront l’objet de validations expérimentales effectuées par l’équipe MolCelTEG.

Selon les résultats obtenus et le souhait du candidat, une demande de financement de thèse pourra être faite dans le prolongement du stage.

Profil recherché

Compétences en programmation (bash, python, R), en modélisation moléculaire et dynamique moleculaire. Connaissances en biologie structurale, enzymologie et thermodynamique.

Pour candidater

Envoyer un CV avec liste des UE suivies et info de contacte de precedent(s) encadrant(s) de stage, et une lettre de motivation expliquant l’adequation du stage avec les interets, le parcours et les perspectives de carriere du candidat.